นักวิทยาศาสตร์ก้าวไปอีกขั้นสู่การสร้างยาแก้ปวดที่ดีขึ้น

ในความพยายามอย่างต่อเนื่องในการปรับปรุงยาบรรเทาอาการปวด opioid นักวิทยาศาสตร์ชาวอเมริกันและจีนใช้เทคโนโลยี cryoEM เพื่อแก้ไขโครงสร้างโดยละเอียดของตัวรับ opioid ทั้งตระกูลที่เชื่อมโยงกับเปปไทด์ที่เกิดขึ้นตามธรรมชาติ จากนั้นจึงทำการศึกษา ยา ทางชีวเคมีตามโครงสร้างที่ตามมาเพื่อให้เข้าใจกลไกของการเลือกเปปไทด์รีเซพเตอร์และยาส่งสัญญาณได้ดีขึ้น โฆษณา งานนี้ตีพิมพ์ในCellนำเสนอกรอบโครงสร้างที่ครอบคลุมซึ่งควรช่วยนักพัฒนายาออกแบบยาที่ปลอดภัยกว่าอย่างสมเหตุสมผลเพื่อบรรเทาอาการปวดอย่างรุนแรง งานนี้นำโดยห้องปฏิบัติการของ Eric Xu, PhD, ที่ CAS Key Lab of Receptor Research ในประเทศจีนโดยความร่วมมือกับห้องปฏิบัติการของ Bryan L. Roth, MD, PhD, ที่ UNC School of Medicine ซึ่งเป็นนักศึกษาระดับบัณฑิตศึกษา Jeff DiBerto เป็นผู้นำการทดลองทางเภสัชวิทยาเพื่อทำความเข้าใจกลไกการส่งสัญญาณของตัวรับ ยากลุ่มโอปิออยด์บรรเทาอาการปวดโดยเลียนแบบฟังก์ชันบรรเทาอาการปวดที่เกิดขึ้นตามธรรมชาติภายในอาการทางประสาทของเรา พวกเขาเป็นยาแก้ปวดที่ดีที่สุดและแรงที่สุดที่เรามี โชคไม่ดีที่ยาเหล่านี้มาพร้อมกับผลข้างเคียง บางอย่างอาจรุนแรง เช่น อาการชา ติดยา และกดการหายใจ ซึ่งนำไปสู่การเสียชีวิตจากการใช้ยาเกินขนาด นักวิทยาศาสตร์ได้พยายามเป็นเวลาหลายปีเพื่อเอาชนะปัญหาผลข้างเคียงด้วยวิธีต่างๆ ซึ่งทั้งหมดเกี่ยวข้องกับตัวรับ opioid หนึ่งตัวหรือมากกว่าจากสี่ตัว แต่ก็ไร้ผล วิธีหนึ่งที่นักวิทยาศาสตร์สำรวจต่อไปคือการสร้างเปปไทด์หรือยาโมเลกุลเล็กที่ได้แรงบันดาลใจจากเปปไทด์ เปปไทด์เป็นกรดอะมิโนสายสั้น คิดว่าเป็นโปรตีนสายสั้น เปปไทด์ที่เกิดขึ้นตามธรรมชาติหรือภายนอกบางชนิดจับกับตัวรับ opioid บนพื้นผิวของเซลล์เพื่อสร้างผลระงับปวดหรือที่เรียกว่าการบรรเทาอาการปวด ให้นึกถึงยาแก้ปวดเหมือนยาชา ยกเว้นว่ายาแก้ปวดไม่ได้ "ปิด" ประสาทเพื่อทำให้ร่างกายมึนงงหรือเปลี่ยนความรู้สึกตัว ดังนั้น แนวคิดคือการสร้างยาเปปไทด์ที่มีฤทธิ์ระงับปวดที่รุนแรง โดยไม่ทำให้ประสาทชาหรือทำให้สติสัมปชัญญะเปลี่ยนแปลง หรือก่อให้เกิดปัญหาทางเดินอาหาร ระบบทางเดินหายใจ หรือการเสพติด Roth ผู้เขียนร่วมอาวุโสและศาสตราจารย์ด้านเภสัชวิทยาของ Michael Hooker กล่าวว่า "ปัญหาในสาขานี้คือเราขาดความเข้าใจในระดับโมเลกุลของการทำงานร่วมกันระหว่างเปปไทด์ opioid และตัวรับของพวกมัน "เราต้องการความเข้าใจนี้เพื่อที่จะพยายามออกแบบเปปไทด์ที่มีศักยภาพและปลอดภัยหรือยาที่ได้รับแรงบันดาลใจจากเปปไทด์อย่างมีเหตุผล" การใช้กล้องจุลทรรศน์อิเลคตรอนแบบแช่แข็งหรือ cryoEM และแบตเตอรีของการทดลองทางชีวกลศาสตร์ในเซลล์ ห้องปฏิบัติการ Xu และ Roth สามารถแก้ไขโครงสร้างโดยละเอียดของเปปไทด์ภายนอกที่จับกับตัวรับ opioid ทั้งสี่อย่างเป็นระบบ โครงสร้างเหล่านี้เปิดเผยรายละเอียดและข้อมูลเชิงลึกเกี่ยวกับวิธีที่เปปไทด์ opioid ที่เกิดขึ้นตามธรรมชาติเจาะจงเลือกจดจำและกระตุ้นตัวรับ opioid นักวิจัยยังใช้เปปไทด์ภายนอกหรือสารประกอบคล้ายยาในการทดลองบางอย่างเพื่อเรียนรู้วิธีที่พวกมันกระตุ้นตัวรับ โครงสร้าง cryoEM ของรีเซพเตอร์ที่จับกับอะโกนิสต์ในคอมเพล็กซ์กับเอฟเฟกต์โปรตีน G (เรียกว่า "สถานะแอคทีฟ") แสดงถึงลักษณะของรีเซพเตอร์เหล่านี้เมื่อส่งสัญญาณในเซลล์ ทำให้เห็นรายละเอียดของปฏิกิริยาระหว่างเปปไทด์และรีเซพเตอร์ ห้องปฏิบัติการ Roth ใช้โครงสร้างที่แก้ไขโดยห้องปฏิบัติการ Xu เพื่อเป็นแนวทางในการออกแบบตัวรับที่กลายพันธุ์ จากนั้นจึงทดสอบตัวรับเหล่านี้ในการตรวจทางชีวเคมีในเซลล์เพื่อตรวจสอบว่าพวกมันเปลี่ยนแปลงการส่งสัญญาณของตัวรับอย่างไร การทำความเข้าใจปฏิกิริยาเหล่านี้สามารถใช้ในการออกแบบยาที่คัดเลือกสำหรับชนิดย่อยของตัวรับ opioid รวมทั้งสร้างผลลัพธ์การส่งสัญญาณบางอย่างที่อาจเป็นประโยชน์มากกว่าตัวรับ opioids ทั่วไป DiBerto ผู้เขียนคนแรกและผู้สมัครระดับปริญญาเอกใน Roth กล่าวว่า "ความร่วมมือนี้เปิดเผยกลไกของการกระตุ้นและการรับรู้ของตัวรับ opioid ทั้ง 4 ตัวที่สงวนไว้หรือใช้ร่วมกัน ห้องปฏิบัติการ "เราให้ข้อมูลที่จำเป็นมากขึ้นเพื่อผลักดันภาคสนามไปข้างหน้า เพื่อตอบคำถามทางวิทยาศาสตร์พื้นฐานที่เราไม่สามารถตอบได้ก่อนหน้านี้" งานวิจัยก่อนหน้านี้แสดงให้เห็นโครงสร้างของตัวรับโอปิออยด์ในสถานะไม่ใช้งานหรือคล้ายแอคทีฟ โดยมีโครงสร้างสถานะแอคทีฟเฉพาะสำหรับตัวรับมิวโอปิออยด์ชนิดย่อย ซึ่งเป็นเป้าหมายหลักของยาเช่นเฟนทานิลและมอร์ฟีน ในบทความเรื่องCell paper ผู้เขียนได้แสดง agonist-bound receptors ในคอมเพล็กซ์ด้วย G protein effectors ซึ่งเกิดขึ้นได้จากเทคโนโลยี cryoEM ที่ไม่มีอยู่ในตอนที่กำลังพัฒนายาที่ใช้อยู่ในปัจจุบัน ยาเช่น oxycontin, oxycodone และ morphine ทำให้เกิดผลกระทบต่างๆ ภายในเซลล์และตลอดทั้งอาการทางประสาท รวมทั้งการบรรเทาอาการปวด แต่มีผลในระบบย่อยอาหารและระบบทางเดินหายใจด้วย และมีปฏิสัมพันธ์กับเซลล์เพื่อนำไปสู่การเสพติด ในขณะเดียวกัน Fentanyl ก็เป็นยาแก้ปวดที่ทรงพลังอีกตัวหนึ่ง แต่มันจับกับตัวรับ opioid ในลักษณะที่ก่อให้เกิดผลข้างเคียงที่รุนแรง รวมถึงการปิดระบบทางเดินหายใจ แรงผลักดันที่อยู่เบื้องหลังการวิจัยดังกล่าวที่นำโดย Xu และ Roth คือเหตุผลเชิงกลไกในการบรรเทาอาการปวดโดยไม่กระตุ้นกลไกระดับเซลล์ซึ่งนำไปสู่ผลข้างเคียงที่รุนแรงและการใช้ยาเกินขนาด "เรากำลังพยายามสร้าง opioid ชนิดที่ดีขึ้น" Roth กล่าว "เราจะไม่มีวันไปถึงที่นั่นได้หากปราศจากข้อมูลเชิงลึกระดับโมเลกุลพื้นฐานเหล่านี้ ซึ่งเราจะเห็นได้ว่าทำไมอาการปวดจึงบรรเทาลงและเหตุใดจึงเกิดผลข้างเคียง"